Thursday, December 19, 2013

再生医療推進法に続き　再生医療三法

「再生医療等の安全性の確保等に関する法律」は、略称は「再生医療安全性確保法」で再生医療新法とか安全法と普段は呼ぶことがある。医師法から、再生医療が新たに独立した。ヒト幹細胞を用いる臨床研究に関する指針で行われてきた規制が、行政指針から法律になった。法律であることより、罰則規定もある。もうひとつは、「医薬品、医療機器等の品質、有効性及び安全性の確保等に関する法律」という法律であり、略称は「医薬品医療機器等法」である。「改正薬事法」と言う場合も多い。対象範囲に、医薬品、部外品、化粧品、医療機器に加え、「再生医療製品」が追加された。

再生医療を国民が迅速かつ安全に受けられるようにするための施策の総合的な推進に関する法律
（平成二十五年五月十日法律第十三号）

（目的）

第一条　この法律は、再生医療を国民が迅速かつ安全に受けられるようにするために、その研究開発及び提供並びに普及の促進に関し、基本理念を定め、国、医師等、研究者及び事業者の責務を明らかにするとともに、再生医療の研究開発から実用化までの施策の総合的な推進を図り、もって国民が受ける医療の質及び保健衛生の向上に寄与することを目的とする。

Wednesday, December 4, 2013

体細胞モザイク

がん以外にも体細胞モザイクがあるらしい。ダウン症候群で、トリソミーを伴わない核型があるのは知っていた。遺伝子レベルで細胞モザイクで症状を呈するものがあるとのこと。

McCune-Albright 症候群

色素失調症

等々

体細胞に生じた復帰変異で正常に復帰した細胞が選択的優位性をもって増殖し遺伝子異常のある細胞を駆逐する場合があるらしい。復帰変異での例は、ADA欠損症、Wiskott-Aldrich症候群、Fanconi貧血。血液系が多いね。復帰変異のメカニズムは、Gene conversionだけではないらしい。点変異、塩基の欠失や挿入、フレームシフトがあるらしい。Gene conversionは考えられるけど他の復帰変異は想像できない。血液細胞は相当増殖していてランダムに変異が入っているからの現象なんだろう。

いろいろな細胞での遺伝子変異スピードを見てみよう。さまざまな変異が生じると塩基配列ではわからなくなってしまうので、サブクローニングの仕組みが内在する培養方法で見ていこう。

Tuesday, December 3, 2013

生体試料・細胞のバンキングの現状と展望 Review on Cell Banking System in Japan

１．はじめに

　多くの疾患において未だ根本的な治療方法の確立がなされていない中、厚生労働科学研究事業の「難治性疾患対策研究生体試料等の収集に関する研究」により収集された患者試料を集中化して品質管理を行う「難病研究資源バンク」を創設し、難治性疾患克服研究のより一層の効率的推進がなされている。その基盤研究におけるリソースとして、不死化している、していないにかかわらず、ヒト細胞は極めて重要な位置を占める。従来は、個々の研究者間ないしは研究施設間における譲渡が行われてきたところではあるが、現在は国内および世界レベルで細胞バンキングが行われてきている。本稿では主に培養された細胞におけるバンキングに中心をおくが、それが初期培養においては生体試料の側面が大きくなるためタイトルには生体試料の意味合いを含めた。また、細胞は正常細胞が多いわけであるが、遺伝病の患者より提供を受けた細胞の場合はその疾患のモデル細胞となる。そこで難病克服に係る治療法や医薬品の開発を促進し、その研究成果を臨床機関にフィードバックすることを目指す取り組みを含めた細胞バンキングの現状を紹介したい。

２．貴重な患者検体・細胞が冷蔵庫で眠っていないか。

　国内および世界レベルで細胞のバンキングが行われているが、実際には細胞バンク施設に寄託されている細胞よりも実際には個々の研究室に保管されている細胞が種類としても数としても相当数存在しているものの、論文に記載されていない場合、アクセスできないどころか存在することを知ることすらない。その点、細胞バンク施設では、具体的な細胞の種類ばかりか情報を提供しており、管理の意識も高いことよりその意義は極めて大きい。病気を細胞レベルで明らかにできる時代が来たこと自体は喜ばしいことであるものの、患者から細胞を得ることができる医師と、その疾病のメカニズムを明らかにし治療法を開発したいと考える研究者との間には、遠い距離がある。現在は細胞レベルで解析できる病気といっても腫瘍か稀な代謝性疾患といった遺伝病のみが解析のターゲットになっているが、今後はより患者数の多い疾患に対してその診断・治療の矛先が向いていくこと間違いない．

　細胞レベルで研究を進める場合、知りたい病気の細胞そのものについてアプローチする場合がある．わたし自身も小児の難治性腫瘍であるEwing 肉腫の研究をしてきたが、研究を進める過程で少々もったいないなと思うことがあった。それは腫瘍細胞を研究していく過程で、臨床経過・病理形態情報・遺伝子情報が詳細に検討されていても、研究が迷宮入りし中止した場合はそれらの情報または冷蔵庫で細胞が眠ってしまった。他にも染色体に変異がある患者細胞を解析する機会を得たことがある。詳細な臨床経過を医師が情報として提供され、十分な量の細胞を快く供与してもらった。しかし、少なくとも解析できる範囲ではこの患者で我々が注目していた遺伝子の変異を発見できなかったことより、その細胞を用いた研究は終了した。疾患の頻度が多くない場合、その疾患の原因を明らかにしたい研究者にとっては供与していただいた情報は極めて貴重なものである。また、その患者の情報だけでなく、質のよい細胞が冷蔵庫（実際には液体窒素タンク）に保管され二度と日の目を見ないと予想され、これらの貴重な情報・遺伝子資源を放置することで罪悪感を当時私は感じた。

　臨床情報、病理形態情報、遺伝子情報がデータベースになり、その疾患の細胞資源を疾患の原因を解明したい研究者が共有できるようになると、無駄になってしまっていたことが役に立ち、時間的にも金銭的にも節約できることが多いはずである。各医療施設レベルで病気のカタログを作製し、患者検体を自由に渡すことができる場合はこの情報はより活きたものになるであろうし、細胞資源バンクといった形で管理された状態で保管されていれば理想的である。寄託者と譲渡される者との間で相互の利益が一致すると理想的である。細胞バンキングとは、眠っている情報・資源を揺り起こしてあげる仕組みとも言える。

３．遺伝病由来細胞の入手と培養

　これまでの難治性疾患克服研究事業において、再生不良性貧血など有効な治療法が開発された疾患もあるが、難治性疾患の殆どにおいて有効治療法の開発がなされておらず、多くの疾患において未だ根本的な治療方法の確立がなされていないのが現状である。この要因として、症例が希少で臨床機関での症例や患者試料の蓄積が殆どないため、当該疾患克服研究を進めることが困難であることが挙げられる。この状況は当該疾患の発症機序解析などの基礎研究の広がりの妨げとなり、治療法開発や創薬の遅れを招いているともいえる。この障害を取り除くために、基礎研究者が円滑に高品質の患者試料を利用できる環境を整備することが重要である。そのような利用枠組みの整備と物理的環境の下地として、公的機関による患者試料の「難病研究資源バンク」を構築し、事業化することによって、患者試料の利用が必要な研究に基盤的横断的プラットフォームを提供することが可能になる。

　現在、医薬基盤研究所に保管する遺伝病由来の細胞を入手することが可能となっている。疾患遺伝子の構造、機能を確認することにも利用でき、またiPS細胞作製にあたり十分量の細胞を得ることも可能である。（独）医薬基盤研究所・細胞資源研究室は国内初の公的細胞バンクとして事業を開始し、厚生労働省の細胞バンクとして創薬研究・疾患研究に供する人細胞資源の収集、品質管理、保管、供給を行っている。最近では、京都大学放射線生物研究センターにおいて1970年代から収集されてきた『日本人における高発がん遺伝病患者とその家系に由来する貴重な細胞』を、高発がん性遺伝病患者由来細胞コレクション（表１）として、発がんの遺伝的背景の解明に役立てるために公開している。この貴重な細胞資源は、京都大学放射線生物研究センター・佐々木正夫教授が寄託したものである。

４．疾患由来iPS細胞の作製

　さまざまな細胞からヒトiPS細胞を作製することが可能となっている。入手したヒト細胞に対してレトロウイルスを用いてOCT-3/4, SOX2, KLF-4, c-MYCを導入しiPS細胞の作製を比較的容易に行うことが可能である（文献１，２）。現在はいわゆる山中４因子でなくとも、さまざまな遺伝子の組み合わせでiPS細胞が作製できるようになっている（文献３，４）。iPS細胞の作製や由来株の特性評価解析に必要な細胞数を確保するまで増やし保存することができた。われわれは1種類の遺伝病患者由来細胞からiPS細胞を4ライン樹立した。ES細胞様形態をもつ４ラインの細胞を維持培養できたので、iPS細胞としての評価を行った。その結果iPS細胞であることを示すマーカーの発現や移植による三胚葉分化をすべてのラインで確認した。今後順次疾患由来iPS細胞の作製を試みるとともに、各原因遺伝子の機能特性解析に必要な基盤ができたといえる。従って今後遺伝病疾患由来細胞からのiPS細胞樹立とともに、由来細胞との比較や正常細胞由来のiPS細胞との比較など多面的なアプローチによって難病克服に係る治療法や医薬品の開発を促進し、その研究成果を臨床機関にフィードバックしていくことが可能なところまで来ている。今後は、MRC-5細胞に由来するヒトiPS細胞と同様に、疾患に由来するiPS細胞に関しても公的にバンクに積極的に寄託していきたい。

5．基盤研究のための、肝細胞のバンキング

　先天性代謝異常症、胆道閉鎖症、劇症肝炎等の重症肝不全患者に対しては、生体肝移植手術が根治療法として施行されている。国立成育医療研究センターでは、平成１８年より小児生体肝移植手術を開始した。小児先天性代謝性疾患を対象とした肝移植手術では、ドナー由来余剰肝が生じる場合が多く、移植に用いられなかったドナー側の余剰肝は有効利用されず廃棄された。また、レシピエント側の摘出肝臓も廃棄されるケースが見られた。このような余剰肝や廃棄されてきたレシピエント摘出肝組織より肝細胞を分離し、細胞の収集を行った。肝細胞バンキングを行うことにより、肝細胞移植療法にかかる基盤研究（前臨床研究）を行うことが可能となる。

　ドナー由来余剰肝に加えてレシピエント肝は疾患の原因となる酵素のみが欠損しているが他の肝細胞機能は正常であり、そのような肝細胞は他の肝疾患患者にとっては欠損酵素の有効な供給源となりうる。ヒト肝組織からの肝細胞の分離を行い、培養・凍結保存・融解に関する研究を実施している。さらにヒト肝細胞を用いた基礎研究として、薬物代謝・毒性試験、遺伝子解析、細胞治療法の基礎検討を開始している。特に細胞治療（再生医療）の研究では、先天性代謝性肝疾患や劇症肝炎の患者に対して肝細胞の分離・バンキング、肝細胞移植療法に向けた前臨床研究に寄与する。先天性代謝性肝疾患では、特定の酵素欠損が欠損し他の肝機能は正常なことが多いため、生体肝移植手術による治療よりも手術の負担が軽い肝細胞移植療法が適するケースもある。さらに、ドナー側余剰肝やレシピエント側摘出肝の有効利用として、肝細胞を分離・保存することにより、肝細胞バンキングを行い、他の患者への生体肝移植手術までの橋渡し的代替療法となりえる。肝細胞分離は、コラゲナーゼ液を露出血管より注入し、細胞間組織の消化により行う。分散細胞は、比重遠心法で肝実質細胞と非実質細胞に分離を行う。新鮮肝細胞として移植手術に用いられない細胞については、凍結保存を行う。細胞の凍結保存は、1 x 10^7個/mlの細胞濃度で行い、凍結保存液は85% University of Wisconsin (UW)液、15% DMSO液を用いる。

肝組織の詳細は、メチルマロン酸血症のレシピエント肝、CPS1欠損症のレシピエント肝、OTC欠損症のレシピエント肝、アラジール症候群のレシピエント肝、先天性門脈閉鎖症のレシピエント肝、胆道閉鎖症のレシピエント肝、正常肝であった。さらに、in vivoにおける特性解析として、前述の初代培養肝細胞を免疫不全マウス（NOGマウス）の大腿四頭筋に移植することにより、各細胞株の分化能の評価を行った。その結果、移植後４週間目に摘出した大腿四頭筋において、抗ヒトアルブミン抗体陽性、抗ヒト肝細胞抗体（CK8/18）陽性、抗ヒトビメンチン抗体陽性を示す細胞を検出した。また、メチルマロン酸血症のレシピエント肝細胞、およびCPS1欠損症のレシピエント肝細胞の寿命延長株作製に成功した。希少疾患である有機酸代謝異常症、尿素サイクル異常症等の先天代謝異常症や遺伝性肝内胆汁うっ滞症では、生体試料の収集が困難と考えられている背景の中で、患者由来の組織より複数の細胞株を樹立できたことは、品質管理技術開発、合併症発症機序の解明を図る上で大きい。

6．成育バイオリソース－ヒト臍帯血・子宮内膜・月経血・胎盤・軟骨・骨髄・眼球由来幹細胞－

　我々の樹立した細胞株の一部を日本国内の公的細胞バンク（独立行政法人　医薬基盤研究所・独立行政法人　理化学研究所）に寄託登録している（表２）。公的バンクでは、他の研究施設より要請があった場合に高い安全性を有し、標準化された培養システムによって増殖する間葉系細胞を提供できる体制が構築されている。産科・婦人科・小児科にまたがる診療科に由来する組織・臓器、すなわち成育疾患に由来する手術検体の細胞は成人組織と異なる増殖能・分化能を認めていることから、成育バイオリソースとして独自な細胞供給源の集団として考えている．｢成育（成長と発達）｣とは、個体・器官・細胞の形態的あるいは量的増大を伴う変化であり、以下の特徴がある。１．細胞が増殖することにより、体重，身長の増大、臓器の体積が増加する。２．栄養因子，ホルモンの影響を受けやすい。機能の複雑性の獲得、機能の拡張。３．年齢とともに、より複雑な機能が可能になる。４．細胞の分化，各臓器の形成と成熟が急速に進行する。これらのことより、成育組織由来の細胞は増殖因子や成長因子により増殖し、分化運命決定されていない多分化能を有するが多く含まれている。

　胎盤の魅力は，その大きな組織量である．組織内には，母親由来の脱落膜組織がみられるであろうし，さらに胎児由来の絨毛組織がある．脱落膜は母親の子宮内膜の間質細胞が上皮様になったものであり、絨毛組織からも間葉細胞を採取できる．羊膜に関しては、多くの総説がなされており、上皮性分のみならず間葉系細胞の成分の供給源として注目されており、角膜上皮として臨床応用されており、骨格筋の領域では前臨床研究が進められている。ここでいう胎盤は、正常出産の際に得られるものとして話をすすめる。胎盤は複雑な構造を呈しており、複雑な分、多くの種類の細胞が含まれる（文献５）。胎盤の胎児面には羊膜があり、羊膜は羊膜上皮と羊膜間葉からなる。羊膜下には、絨毛膜があり、絨毛膜は板上の絨毛膜板と繁茂絨毛膜（villous chorionまたはchorion frondosum）からなる。絨毛膜板の内面には羊膜が接着している。絨毛間に子宮のらせん動脈が開口し、母体の血液が流れている。胎児の背面側では、絨毛膜が伸展されて平坦になってしまうので、平滑絨毛膜 (smooth chorionまたはchorion laeve) と呼ばれる。繁茂絨毛膜を受ける子宮内膜の部分は基底脱落膜とよばれる。胎盤に由来するこれらの各部位をそれぞれ分離して培養し、バンキングすることが可能である。

7. おわりに。

　細胞バンキングで最も有名であり、有効に利用されているものとして、臍帯血があげられる。臍帯血は、そもそも造血幹細胞移植のために利用されてきたが、現在では基盤研究にも用いられている（文献６，７）。臍帯血は細胞バンキングの横綱である。この臍帯血バンクをモデルとして、今後はさまざまな細胞がバンキングされ、有効に利用されることが望まれる。

文献

1. Nagata S, Toyoda M, Yamaguchi S, Hirano K, MakinoH, Nishino K, Miyagawa Y, Okita H, Kiyokawa N, Nakagawa M, Yamanaka S, AkutsuH, Umezawa A, Tada T. Efficient reprogramming of human and mouse primaryextra-embryonic cells to pluripotent stem cells. Genes Cells. 14(12):1395-1404,2009.

2. Makino H, Toyoda M, Matsumoto K, Saito H, NishinoK, Fukawatase Y, Machida M, Akutsu H, Uyama T, Miyagawa Y, Okita H, Kiyokawa N,Fujino T, Ishikawa Y, Nakamura T, Umezawa A. Mesenchymal to embryonicincomplete transition of human cells by chimeric OCT4/3 (POU5F1) withphysiological co-activator EWS. Exp Cell Res. 315(16):2727-2740, 2009.

3. Heng JC,Feng B,Han J,Jiang J,Kraus P,Ng JH,Orlov YL,Huss M,Yang L,Lufkin T,Lim B,Ng HH.The nuclear receptor Nr5a2 can replace Oct4 in the reprogramming of murinesomatic cells to pluripotent cells. Cell StemCell. 6(2):167-174. 2010.

4. FengB, Jiang J, Kraus P, Ng JH, Heng JC, Chan YS, Yaw LP, Zhang W, Loh YH, Han J,Vega VB, Cacheux-Rataboul V, Lim B, Lufkin T, Ng HH. Reprogramming of fibroblasts intoinduced pluripotent stem cells with orphan nuclear receptor Esrrb. Nat Cell Biol. 11(2):197-203, 2009.

5．Okamoto, K., Miyoshi, S., Toyoda, M., Hida, N., Ikegami, Y., Makino,H., Nishiyama, N., Tsuji, H., Cui, C.H.,Segawa, K., Uyama, T., Kami, D., Miyado, K., Asada, H., Matsumoto, K., Saito,H., Yoshimura, Y., Ogawa, S., Aeba, R., Yozu, R., Umezawa, A: 'Working' cardimyocytes exhibiting plateauaction potentials from human placenta-derived extraembryonic mesodermalcells. Exp. Cell Res., 313: 2550-2563,2007.

6. Terai,M., Uyama, T., Sugiki, T., Li, X.K., Umezawa, A., and Kiyono, T.:Immortalization of Human Fetal Cells: The Life Span of Umbilical CordBlood-derived Cells Can Be Prolonged without Manipulating p16INK4a/RB BrakingPathway. Mol Biol Cell, 16, 1491-1499,2005.

7. NishiyamaN, Miyoshi S, Hida N Miss, Uyama T, Okamoto K, Ikegami Y, Miyado K, Segawa K,Terai M, Sakamoto M, Ogawa S, Umezawa A.: The Significant CardiomyogenicPotential of Human Umbilical Cord Blood-Derived Mesenchymal Stem Cells inVitro. Stem Cells. 25(8):2017-2024, 2007

医薬基盤研究所が提供している細胞（ヒト修復欠損遺伝病）

表１．　医薬基盤研究所が提供している細胞（ヒト修復欠損遺伝病）

劣性遺伝病及び関連疾患

色素性乾皮症

小児再生不良性貧血（ファンコニ貧血症）

毛細血管拡張性小脳失調症

ブルーム症候群

色素失調症

コケイン症候群

魚鱗症

ロスモンド・トムソン症候群

ナイメーハン症候群

ハッチンソン・ギルフォード症候群

白皮症（アルビニズム）

ピルビン酸キナーゼ欠損貧血症

レッシュナイハン症候群

コール・エングマン症候群

メンケス縮毛症

グリコーゲン代謝欠損症

ワーナー症候群

優性遺伝病及び関連疾患

家族性大腸ポリポーシス

ガードナー症候群

ポイツ・ジェファー症候群

多内分泌症候群

アカントーシス・ネグリカンス

神経線維症

ジスクロマトーシス

多発性硬化症

ミベリ汗孔角化症

無虹彩症・ウィルムス腫瘍合併症

網膜芽細胞腫（家族性、散発性）

母斑性基底細胞癌症候群

その他の疾患

家族性白血病

家族性乳癌

家族性胃がん

家族性悪性腫瘍

遺伝性多発がん

表2。　成育バイオリソース（疾患）

・指（多指症）

爪母、靭帯、表皮、真皮、皮下脂肪、皮質骨、海綿骨、硝子軟骨、骨膜、骨髄

・耳介軟骨および肋軟骨（小耳症）

硝子軟骨、弾性軟骨

・眼球（網膜芽腫）

網膜、強膜、虹彩、角膜（上皮、実質、内皮）

・子宮（子宮筋腫等）

子宮内膜、平滑筋

・胎盤（分娩）

羊膜、絨毛膜板、繁茂絨毛、滑膜絨毛、脱落膜、動脈内皮、静脈内皮

・臍帯（分娩）

静脈内皮、Whartonjellyの実質細胞、臍帯血

・肝細胞

・膵β細胞

・脂肪細胞

・リンパ管内皮（リンパ管腫）

Sunday, December 1, 2013

For writing papers

http://www.phrasebank.manchester.ac.uk/introductions.htm

Wednesday, November 27, 2013

Hippo signaling in organ size control

コピペ

器官のサイズを制御するHippoシグナル

Monday, November 25, 2013

R4A9 = VCAM-1 (CD106)

R4-A9

R4A9 = VCAM-1 (CD106)

R4A9-positive cells are not CAR cells (CXCL12-positive cells).

Notebook 100, 10/9/07

ab

HB5、HF2、HF11、3A3、3A8、4C4、6D3、5C11、5D9、

R4A9、6E2

hMSC

hMSC1(H4-1)

hMSC2(H10-1)
hMSC3(H10-2)

H10-2Vec, vector, human borne marrow cell
H10-2Bmi1, Bmi1, human borne marrow cell
H10-2Tert, hTert, human borne marrow cell

1. kilt (SCF)

2. cxcl12(SDF-1)

3. FGF7 (KGF)

4. VCAM1 (CD106)

5. HGF

Cell

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passage-1

gene-2

passage-2

gene-3

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