OA由来の軟骨細胞は、染色体の7番だかがトリソミーになっているらしい。一定の傾向があり、染色体の7番が35%にトリソミーとして検出された。この話は驚きではないか。
Osteoarthritis Cartilage. 2004 Dec;12(12):982-5.
FISH analysis revealed that 46% of OA patients had numerical abnormalities of chromosomes 7, X or Y. An extra chromosome 7 (trisomy 7) was present in 35% of patients with chromosomal aberrations. All males with OA lost the Y chromosome while 15% of the women had loss of one chromosome X (monosomy X). Trisomy 7 was associated with hip OA (p=0.019) and advanced OA according to the Kellgren and Lawrence classification (p=0.05). None of the 11 controls showed abnormalities in the chromosomes analyzed.
Cancer Genet Cytogenet. 2001 Nov;131(1):19-24.
Analysis of the distribution and frequency of trisomy 7 in vivo in synovia from patients with osteoarthritis and pigmented villonodular synovitis.
Osteoarthritis (OA) and pigmented villonodular synovitis (PVNS) are disorders associated with trisomy 7.
ダイレクト・リプログラミングは、前項のリプログラミングと比較すると
１．外来遺伝子はサイレンシングを受けない。
２．内在遺伝子の発現はあるのかもしれない。
リプログラミングというより、ダイレクト・リプログラミングは外来遺伝子の過剰発現（overexpression）によるので、分化転換しているだけでリプログラミングというニュアンスとはちょっと違う。ただ、あんまり厳密に言えば、iPSしかリプログラミングは起きないという結論になってしまう。違うかな。
iPS樹立の際に生じるリプログラミングは、
１．外来遺伝子のサイレンシング。
２．内在遺伝子の発現開始。
３．TERT遺伝子の発現。
もうひとつ。
１. 親株に比較してのゲノム安定性。証明しにくいけど。
臓器移植の話。
死体（脳死と心臓死を含む）ドナーによる臓器移植数は年間100を超える程度。
生体移植（肝臓）は、年間500程度。腎臓は1000程度。数は正確ではないけど、そんな感じ。SE氏から教授いただきました。
現在、使用しているCGHの特性： Alu等の制限酵素で切断して、別ラベルでハイブリさせる。60K/180Kが多型を認識できる（制限酵素サイト）。
SNPアレイ： 250Kで多型が分かる。こちらのほうが、UPD（LOH)を検出できる感度が高い。Copy-neutral LOHが分かる。
どちらもCopy numberについての情報は得られる。
今朝8時30分の勉強会にてEBウィルス感染症があった。
臓器移植では、免疫抑制剤を使用することにより、EBウィルスが顕在化することがあるとのこと。リンパ球にて、100 copy/microgramまでになるとのこと。小児では、EBウィルスに暴露されていないことより、免疫抑制剤使用により、EBウィルスの増殖が誘発される。細胞移植で、ES細胞製剤は心配ないね。
プログラフでT細胞低下してしまう。PTLD（リンパ腫）。似た疾患に 慢性活動性EB感染症と血球貪食症候群があるようだ。
Post-transplant lymphoproliferative disorder (PTLD) is the name given to a B-cell proliferation due to therapeutic immunosuppression after organ transplantation. These patients may develop infectious mononucleosis-like lesions or polyclonal polymorphic B-cell hyperplasia. The disease is an uncontrolled proliferation of B cell lymphocytes following infection with Epstein-Barr virus. Calcineurin inhibitors (tacrolimus and cyclosporine), used as immunosuppressants in organ transplantation inhibit T cell function
ヒトマウスモデルでは、10^4 copy/microgramまで行くらしい。通常では100 copyまでなので、結構なモデルだね。
メモ
2011年4月 国産埋込型補助人工心臓 LVAD
Bridge to Transplantation: EVAHEART, DuraHeart
埋込型補助人工心臓 保険償還 50例以上/年
ダイレクトリプログラミングによる心筋形成が注目を浴びている。Gata4, Mef2c及びTbx5の三因子により心筋が形成するのかしないのかは議論のひとつだ。心筋形成は、分化後拍動することよりアッセイ系がクリアな点が良いところ。以下に論文を貼り付けておきます。転写因子で行う心筋形成は、in vitro のみならずin vivoで行われている。どちらも拍動がひとつの決め手になっている。拍動しなくてもマーカー分子発現だけでも有効な情報のひとつになるとも思っています。
ひとつ目の論文
MGHのチェン博士らによる総説論文。
A GPS for Heart Progenitor
Cell Lineages
Jolanta Chmielowiec, Yuh-Shin Chang and Kenneth R Chien
doi:10.1038/mt.2011.158
Correspondence: Kenneth R Chien,
Cardiovascular Research Center,
Massachusetts General Hospital, 55 Fruit
Street, Boston, Massachusetts 02114, USA.
E-mail: krchien@partners.org
二つ目の論文
Inefficient Reprogramming of Fibroblasts into Cardiomyocytes Using Gata4, Mef2c, and Tbx5
J.X. Chen, M. Krane, M.A. Deutsch, L. Wang, M. Rav-Acha, S. Gregoire, M.C. Engels, K. Rajarajan, R. Karra, E.D. Abel, J.C. Wu, D. Milan, S.M. Wu
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たくさんの種類のソースからiPS細胞をつくっても、最後は収束するっていう話!! 西野さんの渾身の図を貼り付け!! 結構、良い図なんだけど、やはり一般的ではないのかな。
Inducedpluripotent stem cells (iPSCs) could offer a promising alternative forscientists who have found themselves frustrated by the legal and scientific challengesassociated with embryonic stem cell (ESC) research. These cells are derived by expressingselected genes within fully-differentiated adult cells, essentially ‘reprogramming’them into a pluripotent state that closely resembles ESCs.
However, itremains unclear whether the resemblance is strong enough for iPSCs to replaceESCs. For example, chromosomes are chemically marked in ways that stronglyaffect gene expression via so-called ‘epigenetic’ effects; these marks can varydramatically between ESCs and adult cells, but some studies have suggested thatiPSC epigenetic marks may not resemble those from either cell type.
To resolve thisand other questions, a team led by Keio University’s Akihiro Umezawa recently examinedDNA methylation patterns in a diverse array of iPSC lines1. “Epigeneticmodifications such as DNA methylation are considered to be a critical to thereprogramming of iPS cells from somatic cells,” explains lead author KoichiroNishino, a researcher at the University of Miyazaki. “We wanted to know whetherhuman iPSCs generated from various types of cells are dissimilar from eachother, and how continuous cultivation influences the differences between iPSCsand human ESCs.”
Theyexamined 22 human iPSC lines derived from five different cell types, andcompared their DNA methylation patterns relative to the ‘parent’ tissues fromwhich they were generated and five independent ESC lines. Strikingly, the DNAfrom iPSCs exhibited a significantly greater extent of methylation relative toother cells, and the researchers determined that this hypermethylation appearsto occur in a highly dynamic and seemingly unregulated manner in the early aftermathof reprogramming, after the resulting iPSCs have been ‘passaged’ through severalrounds of cell division.
“Theaberrant hypermethylation in iPSCs occurs randomly throughout the genome,” saysNishino. “Even so-called ‘inherited’ methylations, which are considered to havecome from the parental cells, are non-synchronous and stochastic, much like theother aberrant methylations.” Importantly, the methylation process appears tostabilize in subsequent passages, and iPSCs eventually acquire methylationpatterns that closely resemble those observed in ESCs.
Giventhe breadth of the analysis performed by Nishino and Umezawa and colleagues,these results appear to reflect a general characteristic of iPSCs and couldfacilitate future efforts to obtain ESC analogues for regenerative medicineapplications. “iPS cells have to be standardized for clinical use,” saysNishino. “The number of aberrant, differentially-methylated regions could beused as a validation index for iPSC identity.”
1. Nishino, K., Toyoda, M., Yamazaki-Inoue,M., Fukawatase, Y., Chikazawa, E., Sakaguchi, H., Akutsu, H. & Umezawa, A. DNAmethylation dynamics in human induced pluripotent stem cells over time. PLoS Genet. 7, e1002085 (2011).
